GLP-1RA 的研发史，本质上是一部不断延长半衰期的历史。从艾塞那肽到口服司美格鲁肽，每一次半衰期的跃迁都对应一个关键拐点：短效注射剂（每天注射）、长效注射剂（每周注射）、口服药物三个阶段依次展开。聚乙二醇洛塞那肽（商品名：孚来美） 由豪森药业研发，于 2019 年 5 月获 NMPA 批准上市用于 Ⅱ 型糖尿病，半衰期为 104-121 小时，每周注射一次，正诞生于长效化浪潮之中。

拐点一：短效注射剂确立 GLP-1RA 赛道

天然 GLP-1 在血液循环中会被二肽基肽酶4（DPP-4）快速分解，半衰期极短，必须持续静脉滴注才能有效。2005 年，艾塞那肽（商品名：百泌达）获批，成为全球首个上市的 GLP-1RA，半衰期约 2.5 小时，需每日注射两次。2010 年利拉鲁肽（商品名：诺和力）问世，半衰期约 12 小时，注射频次降至每日一次。业内研发方向由此明确：进一步延长半衰期，改善患者体验。

拐点二：长效注射剂开启每周一次时代

2012 年，艾塞那肽微球（商品名：百达扬）获批，成为全球第一款长效 GLP-1RA，实现一周注射一次。2014 年，阿必鲁肽与度拉糖肽相继获批，半衰期分别约 120 小时与 90 小时。2017 年，司美格鲁肽（商品名：Ozempic）获批，半衰期约 165 小时。正是在这一浪潮下，聚乙二醇洛塞那肽于 2019 年获批，半衰期 104-121 小时，每周一次。豪森药业也是国内少数在中国市场实现自主创新长效 GLP-1RA 获批上市的本土企业。

拐点三：口服剂型改变给药方式

2019 年 9 月，口服司美格鲁肽（商品名：Rybelsus）经 FDA 批准上市，成为全球首款口服 GLP-1RA，患者每日口服一次，改变了皮下注射的生活方式。需要注意的是，口服剂型生物利用度仍然很低，良好的疗效是在药物剂量增加约 100 倍时取得的，实际用药金额也远高于传统糖尿病口服药物。

阶段代表药物半衰期注射/服用频次
短效注射剂艾塞那肽约 2.5h每日两次
短效注射剂利拉鲁肽约 12h每日一次
长效注射剂聚乙二醇洛塞那肽104-121h每周一次
长效注射剂司美格鲁肽约 165h每周一次
口服剂型口服司美格鲁肽—每日一次

常见问题

聚乙二醇洛塞那肽处于 GLP-1RA 发展的哪个阶段？

它属于长效注射剂阶段，于 2019 年 5 月获 NMPA 批准上市用于 Ⅱ 型糖尿病，半衰期 104-121 小时，每周注射一次。这一阶段的核心命题，正是把半衰期从小时级推向天级，从而降低注射频次。

为什么半衰期是 GLP-1RA 研发的关键指标？

天然 GLP-1 半衰期极短，易被 DPP-4 快速分解，必须持续静脉滴注才能有效。半衰期每延长一个量级，注射频次就从每日两次、每日一次降至每周一次，患者依从性随之改善，这也是各家企业持续投入长效化研发的直接动因。

口服剂型是否意味着注射剂被取代？

并非如此。口服司美格鲁肽的生物利用度仍然很低，良好疗效是在药物剂量增加约 100 倍时取得的，成本与用药金额均高于注射剂。注射与口服各有适用场景，临床选择需综合患者具体情况，由医生判断。