GLP-1 类糖尿病药物的剂型演变，走过了一条从短效注射、长效注射到口服递送的清晰路径，而2019 年 9 月口服司美格鲁肽（商品名：Rybelsus）经 FDA 批准上市，成为全球首款口服 GLP-1RA，是这一演进过程中的标志性技术拐点。不过，口服剂型虽然改变了患者每日注射的用药方式，其生物利用度仅约 1%，依然是制剂技术要面对的关键瓶颈，口服司美格鲁肽正是通过吸收增强技术部分解决了肽类药物的降解难题。
从注射到口服：GLP-1 剂型的三阶段演进
GLP-1 受体激动剂的研发走向可分为三个阶段：短效注射剂（每天注射）、长效注射剂（每周注射）、口服药物。这一路径的驱动力，始终是改善患者依从性——一日多次的注射剂在便利性上不及一周一次的长效制剂，而注射笔再方便，也不及口服药物让患者舒适。
在短效阶段，全球首个获批的 GLP-1RA 是艾塞那肽（2005 年在美国上市），此后诺和诺德通过脂肪酸侧链修饰技术将利拉鲁肽的半衰期延长至 13 小时，实现每日一次注射。在长效阶段，艾塞那肽微球、度拉糖肽等每周一次制剂相继问世，诺和诺德随后推出的司美格鲁肽注射液（商品名：Ozempic）将半衰期进一步延长至 165 小时，成为长效注射领域的重要代表。
口服突破：技术如何部分解决生物利用度瓶颈
GLP-1 本质上是一种肽类激素，天然 GLP-1 在血液中的半衰期仅 1-2 分钟，极易被二肽基肽酶 4（DPP-4）快速降解。要让这类分子通过口服途径起效，必须克服胃肠道降解和吸收两大障碍。
口服司美格鲁肽（Rybelsus）的获批，标志着这一障碍首次被系统性突破。诺和诺德在口服胰岛素制剂上的长期积累，为口服 GLP-1 的研发奠定了基础。但需要正视的是，口服司美格鲁肽的生物利用度仍然很低，仅约 1%——注射司美格鲁肽每周剂量为 0.5 或 1mg，而口服剂量为每天 7mg 或 14mg，良好疗效是在药物剂量大幅增加的前提下取得的。这也意味着口服药的成本远高于注射剂。
常见问题
为什么 GLP-1 药物最初只能注射给药？
天然 GLP-1 半衰期极短，仅 1-2 分钟，进入血液循环后会被 DPP-4 酶快速分解失活。早期的 GLP-1 类似物需要通过分子修饰延长作用时间，而肽类药物在胃肠道中同样面临酶解和吸收障碍，因此注射成为最初的给药方式。
口服司美格鲁肽如何实现口服吸收？
口服司美格鲁肽依托吸收增强技术，帮助肽类分子在胃肠道中部分抵御降解并促进吸收。但这一技术只是部分解决了问题——其生物利用度仍仅约 1%，需要通过提高口服剂量来达到与注射剂相当的疗效。
口服剂型对 GLP-1 药物市场意味着什么？
口服剂型从根本上改变了糖尿病患者接受 GLP-1RA 治疗的方式，由皮下注射转为每日口服一次的非创伤性服药。尽管生物利用度瓶颈导致成本偏高，但口服制剂在依从性上的优势，使其被业内视为具有显著商业前景的方向，也推动着其他药企加速布局口服剂型。