GLP-1RA（胰高糖素样肽-1受体激动剂）的研发脉络可分为三个清晰阶段：短效注射剂、长效注射剂、口服药物。其中，司美格鲁肽（商品名：Ozempic，旧称索马鲁肽）将半衰期延长至165小时，实现每周一次给药；口服司美格鲁肽（商品名：Rybelsus）于2019年9月经FDA批准上市，成为全球首款口服GLP-1RA。而2017年FDA批准利拉鲁肽增加“用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者重大心血管不良事件发病风险”的适应证，标志着这类药物从单纯降糖工具向心血管综合管理演进。

第一阶段：短效注射剂，从每日两次到每日一次

全球首个获批上市的GLP-1RA是艾塞那肽（商品名：Byetta，百泌达），由Amylin研发，2005年获批，需每日皮下注射两次；它于2009年进入中国市场，成为首款进入中国市场的GLP-1RA。

诺和诺德通过对人类GLP-1的改造推出利拉鲁肽（商品名：Victoza，诺和力），每日皮下注射一次，在血浆中的半衰期提高到13个小时。利拉鲁肽迅速占据了大部分GLP-1市场，并突破了10亿美元门槛。2018年，利拉鲁肽全球销售额超过40亿美元，成为“糖尿病药王”。

第二阶段：长效注射剂，进入每周一次时代

业内的研发方向开始着重于进一步延长GLP-1RA的半衰期，从而改善患者体验。全球第一款长效GLP-1RA是艾塞那肽微球，Amylin把艾塞那肽封装在可生物降解的缓释微球中，达到一周注射一次的效果，2012年1月获批。

2014年9月，礼来推出度拉糖肽（商品名：Trulicity）。临床试验证实度拉糖肽的降糖效果非劣于利拉鲁肽；在利拉鲁肽专利到期以后，度拉糖肽成为新的糖尿病药王，2020和2021年度称霸全球。2017年，诺和诺德在利拉鲁肽基础上改进研制出司美格鲁肽，将半衰期延长至165个小时。

第三阶段：口服剂型，改变给药方式

2019年9月21日，诺和诺德口服司美格鲁肽经FDA批准上市，成为全球首款口服GLP-1RA，患者每日口服一次，糖尿病患者的皮下注射生活方式由此改变。需要留意的是，口服司美格鲁肽的生物利用度仍然很低（仅约1%），良好的疗效是在药物剂量增加100倍时取得的，这意味着口服药成本远远高于注射剂，实际用药金额也远高于传统糖尿病口服药物。

常见问题

司美格鲁肽为什么被视为GLP-1RA的重要节点？

司美格鲁肽由诺和诺德在利拉鲁肽基础上改进研制，将半衰期延长至165个小时，实现每周一次给药；其口服剂型于2019年9月经FDA批准上市，成为全球首款口服GLP-1RA，把这类药物从注射推向口服。

利拉鲁肽的心血管适应证意味着什么？

2017年，FDA批准利拉鲁肽增加“用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者重大心血管不良事件发病风险”的适应证。这使GLP-1RA的价值不再局限于降糖，而延伸到心血管综合管理方向，成为该类药物研发的重要拐点。

口服GLP-1RA目前有什么局限？

口服司美格鲁肽的生物利用度仍然很低（仅约1%），良好疗效是在药物剂量增加100倍时取得的，因此口服药成本远远高于注射剂，实际用药金额也远高于传统糖尿病口服药物。