从艾塞那肽2005年首发到口服司美格鲁肽2019年获批，GLP-1RA（胰高糖素样肽-1受体激动剂）经历了三大关键拐点：从短效注射到长效注射的剂型革命、从每日注射到每周注射的依从性升级、以及从注射到口服的给药方式颠覆。这条发展主线可概括为“短效注射剂→长效注射剂→口服药物”三个阶段，每一次跨越都由半衰期延长技术驱动，并重塑了糖尿病药物的市场格局。
第一阶段：短效注射剂时代（2005年—2010年）
拐点一：2005年艾塞那肽全球首发，开启GLP-1RA赛道。 艾塞那肽（商品名：百泌达）于2005年在美国获批，是全球首个获批上市的GLP-1RA，其结构基于美洲毒蜥唾液多肽Exendin-4人工合成。但由于半衰期仅2-4小时，需每日注射两次，且FDA曾先后两次发布其可能提升急性胰腺炎风险的警告，销售峰值未突破10亿美元。
拐点二：2009年利拉鲁肽实现半衰期突破，确立每日一次标准。 诺和诺德通过对人GLP-1分子结构局部修饰推出利拉鲁肽（商品名：诺和力），利用脂肪酸侧链修饰技术将半衰期提升至13小时，实现每日一次皮下注射。利拉鲁肽迅速占据大部分GLP-1市场，销售额突破10亿美元，使GLP-1类药物“彻底火了”。
第二阶段：长效注射剂时代（2012年—2017年）
拐点三：2012年艾塞那肽微球开启每周一次时代。 通过将艾塞那肽封装于可生物降解的缓释微球中，实现一周注射一次。该技术虽属“重大突破”，但审批历时较长，直至2012年才在美国获批。
拐点四：2014年融合蛋白技术催生新一代周制剂。 阿必鲁肽与度拉糖肽相继于2014年在美国上市，均采用融合蛋白技术，半衰期延长至约120小时。其中度拉糖肽因临床试验证实降糖效果非劣于利拉鲁肽而胜出，在利拉鲁肽专利到期后成为新的“糖尿病药王”。
拐点五：2017年司美格鲁肽头对头胜出。 诺和诺德在利拉鲁肽基础上升级研制出司美格鲁肽（商品名：Ozempic，国内获批后官方命名司美格鲁肽），将半衰期进一步延长至165小时。司美格鲁肽在降糖和减重效果上“头对头”打败度拉糖肽，被誉为“史上最强”。
第三阶段：口服剂型时代（2019年至今）
拐点六：2019年口服司美格鲁肽获批，终结注射依赖。 诺和诺德口服司美格鲁肽（商品名：Rybelsus）于2019年9月经FDA批准上市，成为全球首款口服GLP-1RA，每日口服一次。不过需说明的是，其口服剂量远高于注射剂量（每日7mg或14mg对比每周0.5mg或1mg），生物利用度仍较低（仅约1%），实际用药成本高于注射剂。
常见问题
GLP-1RA为什么需要不断延长半衰期？
天然GLP-1在人体内半衰期极短，仅为1-2分钟，会被二肽基肽酶4（DPP-4）快速分解失活。因此，GLP-1RA的开发核心就是通过生化修饰延长作用时间，从每日两次、每日一次、每周一次到口服，逐步改善患者用药依从性。
短效与长效GLP-1RA如何区分？
短效GLP-1RA以艾塞那肽（每日两次）、利拉鲁肽（每日一次）为代表；长效制剂以艾塞那肽微球、度拉糖肽、司美格鲁肽为代表（均为每周一次）。从分子结构看，艾塞那肽基于Exendin-4结构（与人GLP-1同源性约53%），而利拉鲁肽、司美格鲁肽基于改构的人GLP-1（同源性约97%、94%）。
口服司美格鲁肽与注射剂有何区别？
口服剂型解决了注射带来的不便，但代价是剂量大幅增加、生物利用度低，成本相应更高。目前口服司美格鲁肽是唯一获批的口服GLP-1RA，其商业前景被业内看好，同时其他药企也在推进口服剂型的研发。