口服司美格鲁肽（商品名：Rybelsus）以仅约1%的生物利用度，在2019年9月获FDA批准上市，成为全球首款口服GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），标志着糖尿病药物给药方式的历史性拐点。从每日多次的短效注射，到每周一次的长效注射，再到每日一次的口服片剂，GLP-1类药物历经三代演进，而口服化正是提升患者依从性的关键突破。
从注射到口服：GLP-1药物的三代演进
GLP-1（胰高糖素样肽-1）是一种由肠道L细胞产生的肠促胰素，能促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并延缓胃排空、抑制食欲。但天然GLP-1半衰期极短，仅1-2分钟，必须持续静脉滴注才能起效。为此，科学家通过结构改造开发出GLP-1RA，其研发走向清晰分为三个阶段：
| 阶段 | 代表药物 | 给药频率 | 获批时间 |
|---|---|---|---|
| 短效注射 | 艾塞那肽（2005年）、利拉鲁肽（2010年） | 每日1-3次 | 2005年起 |
| 长效注射 | 艾塞那肽微球（2012年）、度拉糖肽（2014年）、司美格鲁肽（2017年） | 每周1次 | 2012年起 |
| 口服药物 | 口服司美格鲁肽（Rybelsus） | 每日1次 | 2019年 |
短效阶段，全球首款GLP-1RA艾塞那肽于2005年获批，但需每日注射两次；诺和诺德的利拉鲁肽通过脂肪酸侧链修饰技术将半衰期延长至约13小时，实现每日一次注射，成为短效GLP-1的天花板。长效阶段，业界着力于进一步延长半衰期，艾塞那肽微球、度拉糖肽、司美格鲁肽相继实现每周一次给药，其中司美格鲁肽将半衰期延长至165小时。
1%生物利用度如何实现口服突破
多肽类药物口服面临两大天然屏障：胃酸降解和肠道吸收困难。诺和诺德通过SNAC（吸收增强技术）突破了这一壁垒——口服司美格鲁肽每日口服一次，改变了糖尿病患者接受GLP-1RA必须皮下注射的生活方式。
但口服化是有代价的。注射司美格鲁肽每周剂量为0.5或1mg，而口服剂量为每天7mg或14mg，口服生物利用度仅约1%，良好疗效是在剂量增加100倍的条件下取得的。这意味着口服药成本远高于注射剂，实际用药金额也高于传统口服降糖药。然而，这并未阻挡其商业前景——业内曾预测口服司美格鲁肽在2024年销售额将达到32.3亿美元。
常见问题
为什么口服司美格鲁肽生物利用度只有1%还要做口服剂型？
多肽类药物口服吸收极难，1%的生物利用度是技术妥协的结果。但口服给药免去了注射的创伤和不适，大幅提升患者依从性——对于需要长期用药的糖尿病患者，这种生活方式的改变价值巨大。
口服司美格鲁肽和注射剂型有什么区别？
核心区别在于给药方式和剂量。注射剂每周一次（0.5或1mg），口服剂每日一次（7或14mg）。口服剂通过SNAC技术帮助吸收，但因生物利用度低，所需剂量远高于注射剂，成本也相应更高。
GLP-1类药物未来会完全取代注射剂吗？
口服化是GLP-1RA的重要趋势，但注射剂型在剂量精准性和成本上仍有优势。目前两类剂型并行，口服剂型主要面向对注射有抵触或依从性差的患者群体，未来给药方式的进一步优化值得关注。