GLP-1药物的剂型迭代，本质上是一条围绕“半衰期延长”与“给药频次改善”展开的技术路径。天然GLP-1在血液循环中会被二肽基肽酶4（DPP-4）快速分解，半衰期仅1-2分钟，必须持续静脉滴注才能有效。从短效注射剂到长效注射剂，再到口服剂型，每一次剂型跃迁都对应着分子结构的改造突破；其中，口服司美格鲁肽（商品名：Rybelsus）于2019年9月21日经FDA批准上市，成为全球首款口服GLP-1RA，标志着这一路径延伸至非创伤性给药阶段。

第一阶段：短效注射剂，解决“从无到有”

2005年，艾塞那肽（商品名：Byetta，百泌达）获批，是全球首个获批上市的GLP-1RA，基于美洲毒蜥唾液多肽Exendin-4结构人工合成，需每日两次皮下注射。2009年，诺和诺德推出利拉鲁肽（商品名：Victoza，诺和力），基于天然人GLP-1结构局部修饰加工而成，将半衰期提高至约12小时，实现每日一次皮下注射，成为短效GLP-1RA的代表性产品。

第二阶段：长效注射剂，把给药频次压到每周一次

研发方向随之转向进一步延长半衰期。全球首款长效GLP-1RA是艾塞那肽微球，通过将艾塞那肽封装于可生物降解的缓释微球中，达到每周注射一次的效果，于2012年1月获FDA批准。2014年，阿必鲁肽与度拉糖肽相继获批，均为每周一次。2017年，诺和诺德在利拉鲁肽基础上改进研制出司美格鲁肽（商品名：Ozempic，旧称索马鲁肽），将半衰期延长至165小时，同样为每周一次皮下注射。

阶段代表药物给药频次关键特征
短效注射剂艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽每日两至三次或每日一次基于Exendin-4或改构GLP-1
长效注射剂艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽每周一次半衰期显著延长
口服剂型口服司美格鲁肽每日一次口服全球首款口服GLP-1RA

第三阶段：口服剂型，改变给药方式本身

2019年9月21日，诺和诺德口服司美格鲁肽（商品名：Rybelsus）经FDA批准上市，成为全球首款口服GLP-1RA，患者每日口服一次。这种非创伤性的服药方式，意味着糖尿病患者需要接受GLP-1RA皮下注射的生活方式由此改变。需要了解的是，口服司美格鲁肽的生物利用度仍较低（仅约1%），良好的疗效是在药物剂量增加100倍时取得的，这意味着口服药成本远高于注射剂。

常见问题

口服司美格鲁肽Rybelsus是什么时候获批的？

口服司美格鲁肽（商品名：Rybelsus）于2019年9月21日经FDA批准上市，成为全球首款口服GLP-1RA，患者每日口服一次。

GLP-1药物为什么要从注射走向口服？

核心驱动力是患者依从性。临床使用上，患者更在意使用频率与给药方式——使用再方便的注射笔，也不及口服药物让患者舒服，因此GLP-1药物研发走向可分为短效注射剂、长效注射剂、口服药物三个阶段。

口服剂型是否意味着疗效与注射剂完全等同？

不能简单等同。口服司美格鲁肽的生物利用度仅约1%，其良好疗效是在药物剂量增加100倍时取得的，实际用药金额也远高于传统糖尿病口服药物。