全球首款口服 GLP-1RA 由丹麦企业诺和诺德拿下——其口服司美格鲁肽（商品名 Rybelsus）于 2019 年 9 月 21 日经 FDA 批准上市，患者每日口服一次，糖尿病患者的 GLP-1RA 用药方式由此从皮下注射扩展到口服。在全球糖尿病药物格局中，GLP-1RA 的研发走向可清晰分为短效注射剂（每天注射）、长效注射剂（每周注射）、口服药物三个阶段，诺和诺德在口服剂型上占据先发位置，礼来等跨国药企则在推进各自的口服剂型。
从注射到口服：GLP-1RA 的三段式演进
GLP-1（胰高糖素样肽-1）是一种主要由肠道 L 细胞产生的激素，属于肠促胰素，能促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并延缓胃排空、通过中枢性食欲抑制减少进食量。天然 GLP-1 半衰期极短，被 DPP-4 快速分解，必须持续静脉滴注才有效，因此改善药代动力学成为研发主线。
- 短效注射剂阶段：阿斯利康的艾塞那肽于 2005 年 4 月获 FDA 批准，是全球首个获批上市的 GLP-1RA；诺和诺德的利拉鲁肽于 2010 年 1 月获 FDA 批准，每日注射一次，2018 年全球销售额超过 40 亿美元，成为“糖尿病药王”。
- 长效注射剂阶段：礼来的度拉糖肽于 2014 年 9 月获 FDA 批准，每周注射一次；在利拉鲁肽专利到期后，度拉糖肽成为新的“糖尿病药王”，2020 和 2021 年度称霸全球。诺和诺德的司美格鲁肽注射液于 2017 年 12 月获 FDA 批准，将半衰期延长至 165 个小时。
- 口服药物阶段：口服司美格鲁肽于 2019 年 9 月获 FDA 批准，成为全球首款口服 GLP-1RA，每日口服一次。
口服赛道的先发者与追赶者
在口服 GLP-1 药物这一栏，已上市产品为诺和诺德的口服司美格鲁肽；礼来与罗氏合作推进的口服剂型 OWL833 尚处于研发推进阶段。换言之，丹麦企业率先完成了 GLP-1RA 从注射到口服的跨越，而其他跨国药企仍在追赶这一节奏。
需要客观看待的是，口服剂型并非没有代价。注射司美格鲁肽每周剂量为 0.5 或 1mg，口服剂量为每天 7mg 或 14mg，口服司美格鲁肽的生物利用度仍然很低（仅约 1%），良好的疗效是在药物剂量增加 100 倍时取得的，这意味着口服药成本远高于注射剂，实际用药金额也远高于传统糖尿病口服药物。
格局分层：谁在什么位置
| 阶段 | 代表企业 | 代表产品 | FDA 批准时间 |
|---|---|---|---|
| 短效注射剂 | 阿斯利康 | 艾塞那肽 | 2005 年 4 月 |
| 短效注射剂 | 诺和诺德 | 利拉鲁肽 | 2010 年 1 月 |
| 长效注射剂 | 礼来 | 度拉糖肽 | 2014 年 9 月 |
| 长效注射剂 | 诺和诺德 | 司美格鲁肽 | 2017 年 12 月 |
| 口服剂型 | 诺和诺德 | 口服司美格鲁肽 | 2019 年 9 月 |
本土企业方面，仁会生物于 2016 年 12 月在国内推出每日注射三次的贝那鲁肽；豪森药业（翰森制药）的聚乙二醇洛塞那肽于 2019 年 5 月获 NMPA 批准上市，用于Ⅱ型糖尿病，豪森药业也是当时国内唯一一家在中国市场实现自主创新长效 GLP-1RA 药物获批上市的本土企业。
常见问题
全球首款口服 GLP-1RA 是哪款产品？
是诺和诺德的口服司美格鲁肽，商品名 Rybelsus，于 2019 年 9 月 21 日经 FDA 批准上市，患者每日口服一次。它也是 GLP-1 药物研发第三阶段——口服药物的标志性产品。
口服司美格鲁肽和注射剂型有什么区别？
两者用药频次与剂量不同：注射司美格鲁肽为每周一次、每次 0.5 或 1mg；口服司美格鲁肽为每日一次、每天 7mg 或 14mg。口服剂型生物利用度仍很低（仅约 1%），成本因此高于注射剂。
礼来在口服 GLP-1 赛道处于什么位置？
礼来是糖尿病药物领域的重要企业，其度拉糖肽在利拉鲁肽专利到期后成为新的“糖尿病药王”，2020 和 2021 年度称霸全球。在口服剂型上，礼来与罗氏合作推进的 OWL833 处于研发阶段，具体进展与后续数据需以企业公开信息及监管审批结果为准。